La firma biologica del tumore al pancreas:

sviluppo di metodiche diagnostiche attraverso l’utilizzo dell’intelligenza artificiale.

Risultati del Progetto: SICED System Innovation for Cancer Early Diagnosis
POR FESR 2014-2020 Regione Campania

Abstract

La ricerca sull'oncologia clinica è ora particolarmente focalizzata sulla decodifica dell'insorgenza molecolare del cancro attraverso la comprensione della complessa architettura biologica della proliferazione delle cellule tumorali. L’adenocarcinoma duttale del pancreas è un tumore ad alto tasso di mortalità e i motivi principali di una prognosi così scadente risiedono nel fatto che, nella maggior parte dei pazienti, tale neoplasia viene diagnosticata in fase ormai troppo avanzata. A tutt’oggi non esistono programmi di screening e test diagnostici che possano essere raccomandati alla popolazione generale e in particolare ai soggetti ad alto rischio. Lo sviluppo di pannelli di biomarcatori sierici nella diagnosi precoce, così come lo sviluppo di tecnologie ad alta sensibilità per la biopsia liquida su cellule e/o su DNA circolante, potrebbe in futuro rendere fruibile per la popolazione un test di screening non invasivo. I dati multi-parametrici ottenuti sono stati utilizzati per la creazione di algoritmi e tecniche di Soft-Computing per estrarre conoscenza dai dati (Data-Mining). Più precisamente, al fine di migliorare le prestazioni di diagnosi del tumore al pancreas, è stata usata la Programmazione Genetica per estrarre dai dati una rappresentazione matematica di una firma biologica della malattia. La formula ottenuta ha evidenziato l’importanza della complessa relazione esistente tra le diverse mutazioni presenti nei geni appartenenti al gruppo di pazienti considerati.

Rahib L, Wehner MR, Matrisian LM, Nead KT. Estimated Projection of US Cancer Incidence and Death to 2040. JAMA Netw Open. 2021 Apr 1;4(4):e214708. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.4708. PMID: 33825840.

La diagnosi è estremamente difficile e, riducendo significativamente le possibilità di sopravvivenza, lo rendendo un killer silenzioso. La sintomatologia non specifica comprende: inspiegabile perdita di peso, ittero, mal di schiena e difficoltà digestive.

Entro il 2030 il cancro del pancreas diventerà la seconda causa di morte per cancro negli Stati Uniti dopo il cancro ai polmoni, superando il cancro del colon-retto, della mammella e della prostata. Il tumore al pancreas è quasi universalmente letale: è un tumore aggressivo e difficile da trattare. La rimozione chirurgica completa del tumore rimane l'unica possibilità di cura. Meno del 20% dei pazienti sono candidati chirurgici al momento della presentazione clinica: la sopravvivenza mediana per i pazienti non asportati è di 3,5 mesi. Anche tra quei pazienti che sono candidati a sottoporsi a pancreasectomia, la sopravvivenza mediana è di 12,6 mesi. Le ragioni per la diffusione potenzialmente rapida di questa malattia sono:

sintomi non specifici;
stretta vicinanza dei principali vasi sanguigni del pancreas che possono essere prontamente invasi dalle cellule cancerose;
a causa della diversità delle mutazioni genetiche e del tessuto connettivo denso che forma il pancreas, il tumore del pancreas è uno dei tumori più resistenti alla chemioterapia.

Il cancro pancreatico è determinato da un accumulo di mutazioni a carico di KRAS, CDKN2A, TP53 e SMAD4 con progressione tumorale da lesioni pre-invasive a PDAC, invasivo e metastatico. Oltre alla conferma della presenza di alta frequnza di mutazioni in questi geni sono stati valutati anche altri set di geni.

Tra i geni della linea germinale, abbiamo identificato alte frequenza di mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2 e PALB2 per lo sviluppo del tumore a mammella e ovaio, i geni CFTR e PRSS1 per l’aumentato rischio di pancreatite e il pathway MLH1, MSH2 e MSH6 causativi della sindrome di Lynch, ATM e APC.

Gli altri geni con variazioni frequenti individuati , comprendono diverse funzioni cellulari, tra le quali: riparazione del DNA, progressione del ciclo cellulare in fase G1/S, adesione cellula-cellula e invasione cellulare. Tra questi MAP-chinasi (BRAF) e TGFβ pathway. Tra gli altri geni analizzati, abbiamo identificato mutazioni frequenti in TTN, ROBO2, PREX2, ARID1A e ATRX.

DATASETS

GDC Data Portal

PAAD-US (185 pazienti)

ICGC Data Portal

PACA-CA (317 pazienti)
PACA-AU (461 pazienti)

Tot. 963 pazienti

38 genes
450 mutations:
- Insertions (Inframe and Frameshift)
- Deletions (Inframe and Frameshift)
- Substitution mutations (SNP and Missense)
- Stop gained
- 3’ UTR
- 5’ UTR

Intelligenza Artificiale

f15 = KRAS chr12:g.25245351C>G Sostituzione Missense G12R

f288 = DNM1P47 chr15:g.101755080C>G Sostituzione Non Coding Transcript Exon

f318 = ATM chr11:g.108287646T>G Sostituzione Stop Gained L1347*

Risultati

L'obiettivo generale del progetto è stato incentrato sulla realizzazione di una piattaforma tecnologica in ambito regionale, in grado di realizzare sinergia tra attori e processi e che rappresentasse una nuova soluzione a problemi specifici quali: ritardi diagnostici; mancata gestione e condivisione delle informazioni relative ai pazienti oncologici, mancanza di avanzati supporti tecnologici integrati e interoperabili. Il Sistema Informativo SICED è un sistema di post processing e decision support basato su IA.

La piattaforma si presenta come un applicativo cloud raggiungibile su rete WAN nel pieno rispetto dei più moderni standard di sicurezza e privacy. Questa permette a un utente abilitato di inserire uno studio clinico legato alla patologia oncologica predeterminata, alla quale il sistema stesso risponderà con una probabilità di rilevamento della diagnosi oncologica. L’applicativo non è uno strumento diagnostico ma un sistema che raccoglie informazioni e suggerisce delle valutazioni sulla base dell’esperienza acquisita nel tempo secondo i canoni del “Machine Learning”. Lo scopo di tali sistemi non è quello di sostituire l’operatore umano, bensì di supportarlo, riducendo la mole di dati da analizzare, assistendolo in tale attività. Il sistema messo a punto offre anche importanti ulteriori possibilità: immediatezza e facilità di accesso al dato, trasferibilità e condivisione dello stesso, elaborazione ed eventuale conservazione a norma. Naturalmente, in una fase avanzata di addestramento si avrà a disposizione una piattaforma tecnologica che non solo fornirà un supporto diagnostico, terapeutico e prognostico ai differenti attori sanitari in rete, ma essendo uno dei primi sistemi ad acquisire ed elaborare dati con questa tecnologia, sarà anche uno dei sistemi di analisi ed elaborazione dati tra i più esperti in campo oncologico, quindi, un potenziale riferimento nazionale e forse internazionale, sfruttabile negli Health Decision Process a tutti i livelli. Il progetto SICED restituisce da un lato un prodotto tecnologico innovativo di interesse strategico, che può rappresentare una nuova opportunità di business rispetto al mercato di riferimento, e dall’altro una nuova opportunità di approccio terapeutico e diagnostico, a ridotto impatto ambientale. Inoltre, in funzione dell’assetto organizzativo tra i partner che hanno aderito al progetto, la piattaforma si propone come modello partecipativo in cui ricerca scientifica, innovazione tecnologica, industrializzazione e commercializzazione procedono parallelamente ma in maniera integrata, con notevole risparmio di risorse e di tempo a vantaggio della salute del cittadino e della sua qualità di vita.

Impatto dei risultati sulla pratica clinica

Il progetto SICED ha lo scopo di migliorare gli strumenti di stratificazione del rischio di sviluppo del tumore al pancreas, attraverso l’utilizzo di nuove tecniche diagnostiche integrate con l'intelligenza artificiale e con il supporto delle più evolute tecnologie innovative 4.0, quali per esempio: Edge Computing, cyber security, compliance GDPR e Big Data per la gestione massiva e convergente non solo dei dati clinici ma anche dei dati provenienti dai device biomedicali e dalla sensoristica ambientale. Ulteriore supporto clinico raggiunto dal progetto SICED è l’algoritmo di gestione comparativa delle immagini diagnostiche. I risultati della ricerca, resi disponibili attraverso piattaforme digitali agli utilizzatori finali, mirano a coniugare l’open innovation con il collaborative network, determinando un virtuoso incontro tra ricerca e innovazione a vantaggio della pratica clinica. Implementare la diagnosi precoce significa apportare un significativo incremento dei fattori utili a prevenire e prognosticare precocemente questo tipo di patologia. Diagnosi precoce significa poter intervenire in anticipo, chirurgicamente, con la resezione radicale quando il tumore è ancora in situ. I dati ottenuti, elaborati e resi fruibili attraverso soluzioni digitali, potrebbero contribuire a migliorare l’efficacia dei percorsi clinico-assistenziali di sorveglianza nella popolazione a rischio. Tale implementazione dei percorsi clinico-assistenziali di sorveglianza nella popolazione a rischio, grazie alle nuove tecnologie, hanno il potenziale per cambiare l’attuale panorama di riferimento.